بیماری های ناشی از تکرار های نوکلئوتیدی

سندروم Fragile-X

سندرم ایکس شكننده (Fragile X) یک ناهنجاری ژنتیکی است كه تقریباً در تمام موارد با عقب‌ماندگی ذهنی متوسط در مردان و عقب‌ماندگی ذهنی خفیف در زنان مبتلا دیده می‌شود. Syndrome ايكس شكننده شناخته‌شده‌ترین عامل ارثي ناتواني‌هاي رشدي است. بنابراین برای تشخیص آن می توان آزمایشات مربوطه را در دقیق ترین آزمایشگاه ژنتیک انجام داد.اين Syndrome، دومين و مهم‌ترین علت كروموزومي کم‌توانی‌های هوشي بعد از Syndrome داون و مهم‌ترین علت شناخته ‌شده کم‌توانی هوشي به ارث رسيده است. افراد مبتلا خصایص دیسمورفیک ازجمله کشیدگی صورت و گوش، پیشانی و آرواره‌های برجسته و بزرگ‌تر از معمول دارند. مفاصل این افراد کش می‌آید و اکثر پسران مبتلا پس از بلوغ دارای بیضه‌های بزرگ (ماکروتستیس) می‌شوند.

علت سندرم ایکس شكننده

به‌واقع سندرم ایکس شكننده (Fragile X) به دلیل جهش در یک ژن به نام FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) اتفاق می‌افتد که در کروموزوم ایکس وجود دارد. تقریباً در ۹۹ درصد مبتلایان به Fragile X عملکرد ژن FMR1 به‌طور کامل مختل می­شود که این امر ناشی از بسط تکرارهای تری نوکلئوتیدی CGG و به دنبال این جهش در برخی موارد متیلاسیون غیرطبیعی این ژن است. تعداد این تکرارهای تری نوکلئوتیدی در افراد نرمال بین ۶ تا ۵۰ است. الل‌های حاوی ۵۰ تا ۲۰۰ تکرار به‌عنوان پیش موتاسیون (Premutation) در نظر گرفته می­شود. افراد حامل این الل‌ها باوجودآنکه فنوتیپ بیماری را نشان نمی­دهند اما امکان دارد ژن بسط یافته بیماری‌زا را به فرزندان خود منتقل کنند. علاوه بر این مردان حامل این پیش موتاسیون و برخی از زنان علائم بالینی سندرم آتاکسی/ ترمور مرتبط با Fragile X، (FXTAS) را نشان می‌دهند. وجود بیش از ۲۰۰ و حتی چند هزار تکرار در ژن FMR1 نیز به‌عنوان موتاسیون کامل (Full Mutation) در نظر گرفته می­شود. در این حالت پروموتور ژن FMR1 متیله می‌شود. در حدود ۲۰ درصد از زنانی که حامل پیش موتاسیون هستند نارسایی اولیه تخمدان (POI) دیده می‌شود.

عوارض سندرم ایکس شكننده بر روی فرد

این اختلال به کاهش بهره هوشی، ناتوانی‌های یادگیری، حساسیت بیش‌ازاندازه و علائم اوتیسم منجر و باعث می‌شود که در تولید یک پروتئین ضروری برای شکل‌گیری سیناپس، در زمان رشد مغز اختلال به وجود آید. این پروتئین FMRP نام دارد. سندرم فراجیل ایکس (Fragile X syndrome) به همراه سندرم آتاکسی /ترمور مرتبط با فراجیل ایکس )(Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) و نارسایی اولیه تخمدان مرتبط به FMR) primary ovarian insufficiency (POI)) هر سه جز دسته بیماری‌های مرتبط با FMRP هستند.

تاثیر سندرم ایکس شكننده بر فقدان پروتئین FMRP

محققان دانشگاه وندربیلت کمبود و فقدان پروتئین FMRP را که بر اثر سندرم Fragile X به وجود آید، بر رشد مغز و سیستم عصبی نوعی مگس به نام مگس سرکه بررسی کردند. این مطالعه در تائید مطالعات قبلی نشان می‌دهد که پروتئین FMRPبرای پردازش اطلاعات حساس ضروری است و ژن Fragile X Mental Retardation 1 نقش مهمی در تولید پروتئین FMRP دارد. این پروتئین در ارتباط مغز و سیستم عصبی محیطی در مراحل اولیه رشد مؤثر است. باوجود تلاش محققان برای ساخت داروی این اختلال، هنوز هم روش درمانی مؤثری برای سندرم Fragile X وجود ندارد. بااین‌حال مطالعات محققان وندربیلت نشان می‌دهد تشخیص به‌موقع نقش مهمی در درمان دارد و درمان رفتاری در ۱۲ تا ۱۸ ماهگی کودک اثرات قابل‌ توجهی دارد. نتایج این مطالعه در نشریه Current Biology منتشرشده است.

سندرم ایکس شكننده در زنان و مردان

ازآنجایی‌که این بیماری وابسته به کروموزوم X است افراد مذکر بیماری را از مادران ناقل به ارث می‌برند. این مادران ناقل و همچنین سایر اقوام زن خانواده ممکن است علائم بیماری FXTAS و یا POI را نشان دهند. زنان حامل موتاسیون کامل(Full mutation) ممکن است علائم سندرم Fragile X را نشان دهند. تمامی این افراد ممکن است سندرم Fragile X، FXTAS و یا POI را به فرزندان خود منتقل کنند.

به‌طوری‌که بین %۴-۶ زنان مبتلابه نارسایی اولیه تخمدانی (POI)، حامل‌های Fragile X هستند مردان مبتلابه FXTAS نیز این پیش جهش (Permutation) را به‌تمامی فرزندان دختر خود منتقل می‌کنند. اما هیچ‌کدام از پسران این پدران پیش جهش را به ارث نمی‌برند. تشخیص ناقلین و همچنین تشخیص پیش از تولد برای افرادی که با توجه به شجره‌نامه خانوادگی ممکن است مبتلابه بیماری شوند امکان‌پذیر است. در حال حاضر در كشورهاي پيشرفته بر اساس گایدلاین رایج در کنگره آمریکایی متخصصین زنان و زایمان توصيه به غربالگري ناقلين سندرم ايكس شكننده در خانم‌هایی كه در خانواده خود سابقه وجود ناهنجاری‌های طيف اوتيسم، ناتواني ذهني با دليل نامشخص یا تأخیر در تکلم و بیماری‌های مرتبط با سندرم ايكس شكننده مانند نارسایی اولیه تخمدان دارند می‌شود. علاوه بر این، اين گايدلاين توصیه می‌کند كه به همه زنانی که درخواست غربالگری حاملی Fragile X دارند تست DNA بعد از یک مشاوره ژنتیک مناسب پیشنهاد شود.

زنان مبتلا به FMR1 Premutations

زنان مبتلابه FMR1 Premutations در حدود ۲۰ برابر افزایش خطر نارسايي اوليه تخمدان (POI) و یا تخمدان) (POF رادارند و اين ميزان به تعداد تکرارهای CGG بستگی دارد. به‌طوری‌که افرادي كه ۸۰ تا ۱۰۰ تکرار دارد مبتلا می‌شوند و حدود ۲۰% زنان مبتلابه (POI) دچار يائسگي قبل از سن چهل‌سالگی می‌شوند و تقریباً ۳/۱ افراد مبتلابهFXPOI: Fragile X-associated primary ovarian insuffieciency قبل از سن ۲۹ سالگي يائسه می‌شوند. بنابراين براي تمام زنان مبتلا FXPOI گزینه‌های هورمون تراپي و حفظ تخمك يا جنين و يا فريز بافت تخمدان براي حفظ باروري آن­ها توصيه می‌گردد.

جدول ۲ طیف مشخصی از گروهایی که بر اساس گایدلاین­های معتبر اندیکاسیون انجام تست اسکرینینگ Fragile X را دارند مشخص کرده است.

Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing, Genet Med, 2005 Oct;7(8):584-7 (ACMGG)

Committee Opinion No. 690: Carrier Screening in the Age of Genomic Medicine, Obstet Gynecol. 2017 Mar;129(3):e35-e40 (ACOG)

ناقلي پيش جهش سندرم ایکس شكننده

دریکی از بزرگ‌ترین مطالعات انجام‌گرفته فركانس اللي براي وضعيت ناقلي پيش جهش اين سندرم حدود ۲۰۱/۱ اندازه‌گیری شد برنامه غربالگری پیش از تولد در زنانی که اندیکاسیون های بالا را ندارند به چند دلیل موردبحث است. اول، Fragile X نتایج منفی قابل‌توجهی روی افراد مبتلا و خانواده­هایشان در مقایسه با سندروم داون دارد. میزان بروز Fragile X مشابه بیماری­های ژنتیکی است که قبلاً برای آن‌ها غربالگری روتین پیشنهادشده است مانند سیستیک فیبروزیس. علاوه­ بر این تبعیت از این گایدلاین غربالگری رایج ممکن است فقط در حدود ۵۰% از حاملین Fragile x را شناسایی کند. تحقیقات اخیر نشان داده که اکثریت متخصصان سلامت ژنتیک برنامه غربالگری پیش از تولد Fragile x را حمایت کرده‌اند.

غربالگری پیش از تولد Fragile x

غربالگری پیش از تولد Fragile x دو هدف را دنبال می‌کند: به بیماران این امکان را می‌دهد که تصمیمات تولیدمثلی آگاهانه بگیرند و در مورد سلامت شخصی‌شان به آن‌ها اطلاعات می‌دهد. تشخیص قبل از تولد دقیق در دسترس است و این انتخاب را دارند که آیا بارداری ادامه دهند یا خیر؟ والدین کودکان Fragile X به غربالگری قبل از تولد علاقه نشان می‌دهند زیرا این امر منجر به تشخیص زودتر، پیشگیری و تغییر در تصمیمات خانوادگی می‌شود. به‌طور مشابه شناسایی حاملین برای نارسایی اولیه تخمدان این امکان را به آن‌ها می دهد سریع‌تر و مؤثرتر برای بارداری اقدام نمایند. درنهایت نشان داده‌شده است که غربالگری پیش از تولد همه زنان بدون در نظر گرفتن تاریخچه خانوادگی یا ریسک فاکتور ویژه‌ای، با توجه به بار زیاد داشتن کودک با سندروم Fragile X، بسیار مقرون به‌صرف است. همچنين غربالگري نوزادان كمك به شناسايي زودرس مبتلايان و ناقلين می‌کند كه گام اساسي در ارتباط دادن افراد با درمان‌ها و خدمات اجتماعي به‌موقع می‌باشد. اگرچه علائم فنوتيپي در آغاز تولد مشهود نيستند، اما مطالعات عکس‌برداری از مغز در انسان و حيوانات نشان داده كه تأثیرات اين بيماري از پيش از تولد آغاز می‌شود زيرا همان‌طور كه ذكر شد پروتئين FMRP در رشد و توسعه مغز و عملكرد آن نقش بسزايي دارد. ميانگين زماني شناسايي فرجايل X در نوزادان ۳۶ ماهگي است كه در صورت دختر بودن يا خفيف بودن دیرهنگام‌تر نيز می‌باشد. در اين هنگام تا تشخيص قطعي خانواده‌ها با انبوهي از تست‌های آزمايشگاهي و هزینه‌های فراوان روبه‌رو می‌شوند. تأخیر در تشخيص سبب كاهش توان مداخله به هنگام، برنامه‌های حمايتي از خانواده‌ها و مداخلات پزشكي می‌گردد. همین‌طور ممكن است والدين قبل از شناسايي بيماري در كودك اول خود، اقدام به بارداري دوم كنند كه ريسك داشتن فرزند دوم مبتلا يا ناقل را افزايش می‌دهد. استراتژی‌های متنوعي براي غربالگري سندرم ايكس شكننده جهت تشخيص زودرس می‌تواند انجام گيرد كه شامل تشخيص پيش از تولد (PGD/PND)، غربالگري نوزادان تازه متولدشده، غربالگري كودكان با تأخیر رشدي با عوامل ناشناخته می‌باشند.

در مطالعات گسترده فرکانس خانم‌هایی با الل پری¬میوتیشن حدود ۱ در ۲۰۰ گزارش‌شده است؛ که اگر جمعیت زن ایران را حدود ۴۰ میلیون زن حساب بکنیم یعنی چیزی در حدود ۲۰۰ هزار خانم حامل الل پری میوتیشن Fragile X می‌باشند؛ که در یک غربالگری بارداری در عرض سال‌های آینده بخش زیادی از آن‌ها شناسایی‌شده و از خطرات امکان به دنیا آوردن بچه مبتلا و جلوگیری به‌موقع آن در هنگام بارداری اطلاع حاصل خواهند کرد. علاوه بران حدود ۲۰% از خانم‌هایی با POF با تشخیص قطعی بیماری خود امکان درمان علمی‌تر و دقیق‌تری را خواهند یافت.

تشخیص قطعی

طبق آمار سال ۹۷ در ایران تعداد متولدین دختر ۶۹۰٫۰۰۰ نفر و متولدین پسر ۷۲۰٫۰۰۰ نفر بودند که اگر ما فرکانس حامل بودن را برای پری­میوتیشن در دخترها در نظر بگیریم؛ یعنی در سال در حدود ۳۵۰۰ جنین دختر و ۷۰۰۰ مادر را شناسایی می‌کنیم که در آینده از حامل بودن خود اطلاع به‌موقع بر ای پیش‌گیری از تولد فرزند مبتلا و درمان علمی خود با تشخیص قطعی اقدام می‌توانند بکنند.

اگر کل جمعیت مادران حامل را که در سال ۹۷ بچه به دنیا آوردند را حساب بکنیم در حدود ۷۰۰۰ نفر می‌باشند؛ که اگر تعداد پسران متولدشده را حساب کنیم و احتمال الل انتقالی و همچنین احتمال فرزند پسر و همچنین پنترانس را حساب بکنیم.

۷۰۰۰*۱:۳*۱:۲*۱:۲= ۵۸۳

در حدود ۵۸۰ پسر بیمار خواهیم داشت بعلاوه حدود ۲۹۰ بیمار دختر.

آمار Fragile X در ایران

درمجموع حدود ۸۷۰ بیمار Fragile X پسر و دختر، حدود ۷۰۰۰ مادر حامل و حدود ۳۲۵۰ دختر متولدشده حامل قابل‌شناسایی در سال ۹۷ در ایران را داشتیم؛ که به‌اندازه کافی اهمیت اسکرین تست Fragile X را در طول حاملگی نشان می‌دهد که اسوسیوشن­های معتبر پرفیشینال انجام تست غربال‌گری حامل برای Fragile X را مانند غربال‌گری بیماری SMA و CF را سفارش می‌کنند. این شناسایی دقیق و قابل‌اعتماد برای افراد ناقل و حامل در یک اسکرین باقیمت تست ارزان کمک بزرگی برای تمامی خانواده‌ها و همچنین کمک بزرگی برای سیستم سلامت کشور می‌باشد.

نحوه تشخیص بیماری Fragile X

نحوه ی تشخیص بیماری بر اساس تعداد تکرارهای توالی CGG تعیین می گردد. در این زمینه , آزمایشگاه ژنتیک پزشکی و تشخیص طبی تهران لب, برای اولین بار در ایران , با به کارگیری افراد مجرب و توانمند , موفق به ساخت کیت Fragile – X بر مبنای PCR-Capillary Electrophoresis گردیده است. که خود کاهش هزینه و زمان جواب دهی این تست را به همراه داشته است. با استفاده از این محصول، می توان تعداد تکرار توالی CGG به طور دقیق در بیمار بررسی نمود. همچنین با مشاوره ی ژنتیکی زوجین و مادران باردار مبتلا و یا ناقل, از تولد نوزادان مبتلا به سندرم X شکننده جلوگیری نمود. امید است که با تلاش و فعالیت این مجموعه توانمند, بتوان گامی مهم در بهبود سلامت جامعه و کاهش شیوع این بیماری برداشت.

مقالات مرتبط :

بیماری های استخوانی

بیماری های عصبی و عضلانی