بیماری های ژنتیکی سه نوکلئوتیدی (تکرارهای نوکلئوتیدی)

بیماریهای تکرارهای سه نوکلئوتیدی یا TRDs به گروهی از اختلالات ژنتیکی گفته میشود که در آن، تعداد نوکلئوتیدهای موجود در DNA بیش از حد معمول تکرار میشوند. اختلالات تکرار تری نوکلئوتید، عملکرد ژن ها را بهم ریخته و باعث بروز علائم مختلف در بدن میشوند. جهش تکرار توالی، بیش از هر قسمت دیگری، روی سیستم عصبی تاثیر میگذارد. بیماری های تکرار سه تایی نه تنها به فرزندان مبتلایان منتقل میشود، بلکه با انتقال آن، شدت بیماری افزایش پیدا خواهد کرد. چند نمونه از بیماری های TRDs شامل بیماری هانتینگتون، سندروم X شکننده، دیستروفی میوتونیک و آتاکسی فریدریس می باشند.

آشنایی با سلول و بیماریهای تکرارهای سه نوکلئوتیدی

برای شناخت بهتر این بیماری لازم است تا ابتدا نگاه کوتاهی به سلول و ساختار آن بیندازیم. سلول که کوچک ترین واحد ساختاری موجودات است، خود از چندین بخش مختلف تشکیل شده که هرکدام نقش خاصی در عملکرد آن ایفا میکنند. به این بخش ها، ارگانل یا اندامک سلولی گفته میشود. این سلول ها برای ادامه حیات و تکثیرشان به اطلاعات ژنتیکی نیاز دارند که آن را از DNA دریافت میکنند.

دی ان ای، مولکول بزرگ و پیچیده ای است که از واحد های کوچکی به نام نوکلئوتید تشکیل شده که شامل چهار نوع می باشند:

• آدنین (A)
• تیمین (T)
• گوانین (G)
• سیتوزین (C)

بعضی از این نوکلئوتیدها در بخش های خاصی از DNA بصورت پشت سر هم میشوند که به آن «توالی های تکراری» گفته میشود. این تکرار تا آستانه مشخصی طبیعی و قابل قبول است، اما اگر بصورت غیرطبیعی و طولانی رخ بدهد، فرد دچار بیماریهای تکرارهای سه نوکلئوتیدی میشود.

متاسفانه اختلالات تکرار تری نوکلئوتید قابل درمان نیستند. در ادامه جامع به این اختلالات ژنتیکی بیندازیم، با شایع ترین بیماری های این اختلال آشنا شده و روش های کنترل آن را بررسی کنیم.

برای درخواست هرگونه مشاوره ژنتیک، انجام آزمایش ژنتیک و ثبت درخواست تلفنی نمونه‌گیری (در آزمایشگاه، منزل، محل کار)
با تلفن 1650 برای استان تهران و تلفن 88709970-021 برای دیگر استان‌ها
با آزمایشگاه پاتوبیولوژی و ژنتیک پزشکی تهران لب تماس بگیرید.

– تکرار نوکلئوتید چیست و چه کاربردی دارد؟

دی ان ای، یک مارپیچ تشکیل شده از دو زنجیره نوکلئوتید است که وظیفه ذخیره سازی و انتقال اطلاعات ژنتیکی را برعهده دارند. توالی آنها در مناطق خاصی از  DNA (نواحی میکروستلایت)، در کد کردن پروتئین ها موثر است.

ساختارهای تشکیل دهنده دی ان ای یعنی نوکلئوتید، از سه بخش اصلی پایه نیتروژنی، قند و فسفات تشکیل شده اند:

• پایه نیتروژنی نوکلئوتید میتواند به شکل پورین (تشکیل شده از آدنین یا گوانین) و یا پیریمیدین (سیتوزین، تیمین یا اوراسیل) باشد.
• قند نوکلئوتید ممکن است از نوع ریبوز (موجود در RNA) یا دئوکسی ریبوز (موجود در DNA) باشد.
• فسفات، نوکلئوتیدها را به یکدیگر متصل کرده و نقش پیوندی بین آنها را ایفا میکند و ممکن است از نوع NMP، NDP یا NTP باشند.

– جهش تکرار توالی چطور باعث بیماری میشود؟

توالی های تکراری (نوکلئوتیدهایی که تکرار میشوند) به طور عادی حدودا 30 درصد از ژنوم انسان ها را تشکیل می دهند. این توالی ها ممکن است در هر سلول، طول متفاوتی داشته باشند و این طول متفاوت باعث انعطاف پذیری ژنوم برای تکامل میشود.

تکرار این توالی ها تا حد مشخص، باعث بیماری نمیشود و بی خطر است. اما افزایش بیش از حد آن باعث تغییر در عملکرد ژن میشود و زمانی که این اتفاق افتاد، مهار ترجمه غیرممکن خواهد شد.

در نتیجه این فرایند، پروتئین های غیرطبیعی در بدن ساخته  می شوند که یا به شدت فعال هستند، یا هیچ فعالیتی ندارند.

بسیاری از دانشمندان معتقدند که این اختلالات تکرار تری نوکلئوتید، به دلیل تشکیل ساختارهای غیرعادی DNA در طول همانند سازی، ترمیم و نوترکیب سازی به وجود می آیند.

در هر نسل، تعداد تکرارها به شدت افزایش و سن شروع بیماری کاهش می یابد. به این فرایند  (Anticipation) یا پیش اندازی گفته میشود. از سوی دیگر شدت بیماری به دلیل افزایش طول توالی تکراری در هر نسل بیشتر می شود

– آیا جهش تکرار توالی ارثی است؟

بله، بیماریهای تکرارهای سه نوکلئوتیدی کاملا این امکان را دارند که از والدین به فرزندان منتقل شوند و علاوه بر آن، شدت بیماری هایی که از پس این اختلال به وجود می آید را نیز افزایش دهند.

به طور کلی جهش های ژنتیکی در اثر وراثت تغییر نمی کنند، اما زیر مجموعه ای از اختلالات وجود دارند (از جمله اختلالات تکرار تری نوکلئوتید) که با گسترش نواحی مختلف DNA و ایجاد بیماری، تعداد تکرارها را در نسل های بعدی افزایش می دهند و تاثیرات شدیدتری بر عملکرد ژن می گذارند.

علاوه بر افزایش شدت بیماری، در اکثر موارد مشاهده شده که سن شروع بیماری نیز کاهش پیدا می کند.

– انواع بیماریهای تکرارهای سه نوکلئوتیدی

برخلاف تصوری که شاید درباره نوکلئوتیدها وجود داشته باشد، وجود توالی 3 تایی نوکلئوتیدی مثل CAG یا CGG بسیار مهم هستند. اما گسترش بیش از حد آنها، مشکلات عصبی (Neurological) و عصبی-ماهیچه ای (neuromuscular) را به همراه خواهد داشت.

این بیماری ها ممکن است به صورت الگوی توارث اتوزومال غالب، اتوزومال مغلوب، یا وابسته به X به نسل های بعد منتقل به ارث برسند. در نتیجه این توارث، برخی از علائم بیماری توالی 3 تایی نوکلئوتیدی شامل موارد زیر می باشند:

• اختلالات حرکتی، مانند حرکات غیر ارادی، لرزش یا اسپاسم.
• اختلالات شناختی، مانند از دست دادن حافظه، زوال عقل یا ناتوانی ذهنی.
• اختلالات رفتاری، مانند نوسانات خلقی، افسردگی یا پرخاشگری.
• اختلالات عضلانی، مانند ضعف، سفتی یا تحلیل رفتن.
• اختلال در سیستم عصبی، مانند از دست دادن هماهنگی، تعادل یا حس ها.

درحال حاضر نمی توان درمان صددرصدی برای از بین بردن این دسته از بیماری های ژنتیکی معرفی کرد. با این حال راه های درمانی وجود دارد که میتواند با کاهش علائم، باعث بهبود کیفیت زندگی فرد شوند.

در ادامه با برخی از رایج ترین بیماریهای تکرارهای سه نوکلئوتیدی آشنا می شوید.

* جهش تکرار توالی و بیماری دیستروفی میوتونیک 1 و 2

یکی از بیماری های مربوط به اختلالات تکرار تری نوکلئوتید، بیماری دیستروفی میوتونیک (Myotonic Dystrophy) است که در آن، فرد دچار تحلیل عضلانی شده و در نواحی مختلفی از بدن دچار ضعف میشود:

• ساق پا
• دست ها
• صورت
• گردن

دیستروفی میوتونیک نوع 1 به دلیل جهش ژن DMPK و نوع دوم آن در اثر جهش ژن CNBP رخ می دهد. این بیماری بیشتر در دهه 20 و 30 سال دیده میشود و در حال حاضر از هر 8 هزار نفر، 1 نفر در جهان به این نوع از دیستروفی عضلانی مبتلا میباشد.

علائم دیستروفی میوتونیک

علاوه بر ضعف عضلانی در 4 ناحیه ذکر شده، علائمی از جمله سفت شدن ماهیچه ها (Myotonia) و تاخیر طولانی در روند شل شدن آنها از جمله موارد شایع در بین مبتلایان این بیماری است. همچنین علائم زیر نیز ممکن است بسته به نوع دیستروفی رایج باشد:

• عدسی چشم کدر (آب مروارید)
• بی نظمی سیستم هدایت الکتریکی قلبی
• طاسی و ناباروری در آقایان

این بیماری در نوزادان نیز دیده شده است و در صورت شدید بودن میتوان به مدت کوتاهی پس از زایمان، این بیماری را مشاهده کرد. علائم دیستروفی میوتونیک در نوزادان شامل:

• مشکلات تنفسی
• تاخیر در رشد
• ناتوانی ذهنی و زوال عقلی
• ضعف در تمام عضلات

راه های درمان دیستروفی میوتونیک

درحال حاضر درمان قطعی برای پیشگیری از پیشرفت این بیماری وجود ندارد. اما درمان های علائمی، میتوانند باعث کنترل علائم بیماری شوند. مهم ترین نکته، نظارت دائم و مداوم بر روی بیمار و علائم آن است. از جمله راه های درمان علامتی، موارد زیر می باشند:

·  درمان دارویی

• داروهای ضد دیابت و تنظیم کننده قند خون
• مکسیلتین و داروهای ضد میتونیک مشابه
• داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی

·  درمان توانبخشی

• فیزیوتراپی برای ضعف عضلانی
• گفتار درمانی برای مشکلات تلفظ کلمات و بلع خوراک
• روان درمانی

·    درمان با عمل جراحی

• جراحی اروتپدی (مشکلات راه رفتن)
• جراحی آب مروارید
• جراحی پلک

* بیماریهای تکرارهای سه نوکلئوتیدی: هانتینگتون

بیمار ژنتیکی هانتینگتون (Huntington’s diseases) یا HD، بر مغز فرد مبتلا تاثیر گذاشته و علائم اختلالات حرکتی و کنترل اندام ها، در شدیدترین حالت ها جنون را از خود نشان میدهد. هانتیگتون از سنین 30 تا 50 سال رایج است. با این حال، نوعی از آن وجود دارد که کودکان و نوجوانان را تحت تاثیر قرار میدهد.

پزشکان معتقدند این بیماری به دلیل جهش تکرار توالی و جهش در ژن HTT به وجود می آید.

علائم بیماری هانتینگتون

علائم این بیماری ممکن است به چند شکل حرکتی، شناختی، روانی بروز کند و در هر فرد ممکن است متفاوت باشد. همچنین این علائم در طول دوره بیماری و با میزان شدت آن نیز تغییر می کند.

برخی از علائم شناختی این بیماری شامل:

• اختلالات یادگیری
• مشکل در ساماندهی وظایف و نظم دهی به افکار
• عدم آگاهی از رفتار و توانایی های فردی
• مشکلات ارتباطی و اصطلاحا «یافتن» کلمات و پاسخ دهی
• تغییرات خلقی (mood swing) سریع از خوشحالی به ناراحتی شدید و بالعکس

بیماری هانتینگتون که جزء اختلالات تکرار تری نوکلئوتیدی است، ممکن است در گروه های سنی کوچک تر مثل نوجوانان یا حتی کودکان هم رخ بدهد، اگرچه علائم آن متفاوت خواهد بود.

علائم هانتینگتون در نوجوانی

علائم هانتینگتون نوجوانی (Juvenile Huntington’s disease) شامل تغییرات رفتاری و فیزیکی است. علائم رفتاری این بیماری شامل:

• اختلال تمرکز و توجه
• ضعف قابل توجه در عملکرد در مدرسه
• مشکلات رفتاری مختلف

همچنین از علائم فیزیکی این بیماری میتوان مثال زد:

• اختلالات حرکتی کودک یا خردسال به دلیل انقباض و سفتی ماهیچه ها
• لرزش و زمین خوردن مکرر
• کلافگی
• تشنج
• حرکات غیر ارادی

درمان بیماری هانتینگتون

آیا بیماری هانتینگتون قابل درمان است؟ خیر این هانتیگتون قابل درمان نیست، اما برخی از مشکلات ذهنی و اختلالات حرکتی در آن قابل کاهش است.

از آنجایی که مشکلات خلقی مثل اضطراب، افسردگی و ناراحتی های روانی در این بیماری رایج هستند، استفاده از داروهای ضد افسردگی با مشورت روانپزشک به بیماران توصیه میشود:

• فلوکستین
• سرترالین
• نورتریپتیلین
• سیتالوپرام

همچنین برای کنترل اختلالات حرکتی، پزشکان از داروهایی مثل تترابنازین یا دوترابنازین استفاده میکنند که مورد تائید سازمان غذا و داروی آمریکا می باشد.

این راه های درمانی صرفا برای افزایش آگاهی و اطلاع رسانی است. برای تشخیص بیمای هاینتیگتون و درمان آن، حتما از پزشک و مشاور ژنتیک استفاده کنید.

* بیماری های تکرار سه تایی: آتاکسی فردریش

آتاکسی فردریش (Friedreich’s ataxia) یا FA، به بیماری وراثتی گفته میشود که سیستم عصبی و ارگان های بدن دچار اختلال میشوند. عامل بیماری آتاکسی فردریش، جهش ژن FXN می باشد. در اثر جهش این ژن، تولید پروتئینی به نام فراتاکسین کاهش می یابد.

پروتئین فراتاکسین نقش مهمی در تنظیم سطح آهن بدن و تولید انرژی برای سلول ها نقش دارد، بخصوص که این پروتئین در میتوکندری جای دارد، یعنی نیروگاه انرژی سلول های بدن.

با بهم ریختن میزان فراتاکسین در بدن، تجمع آهن در سلول افزایش می یابد و به آن آسیب می زند و منجر به اختلال در عملکرد آن و در نهایت مرگ سلول می شود.

علائم بیماری آتاکسی فردریش

رایج ترین علامت بیماری FA، آتاکسی است  که به معنای از دست دادن هماهنگی و تعادل می باشد. این بیماری می تواند بر حرکات دست ها، پاها، چشم ها و تکلم فرد تاثیر بگذارد.

این بیماری، اکثرا نشانه های اولیه خود را در سنین 5 تا 15 سالگی نشان می دهد و به مرور زمان وخیم تر میشود. در برخی مواقع ممکن است علائم زودرس در 18 ماهگی نشان داده شوند، همچنین ممکن است بیماری تا 30 سالگی هم از خود علائمی نشان ندهد.

دیگر علائم بیماری آتاکسی فردریش شامل:

• ضعف و تحلیل عضلانی
• از دست دادن حس در اندام ها
• اسکولیوز (انحنای ستون فقرات)
• فرم غیر طبیعی های پا
• کاردیومیوپاتی (بیماری عضله قلب)
• آریتمی (ضربان قلب نامنظم)
• دیابت شیرین
• از دست دادن شنوایی
• مشکلات بینایی

تشخیص و درمان آتاکسی فردریش

این نوع از بیماری آتاکسی با استفاده از روش های مختلفی قابل تشخیص است که میتوان به معاینه عصبی و آزمایش ژنتیک اشاره کرد که بهترین روش های تشخیص می باشند.

همچنین برخی آزمایش ها برای بررسی عملکرد ماهیچه های بدن از جمله ماهیچه قلب، ماهیچه های حرکتی و همچنین تست عصب های بدن، برای تشخیص مورد استفاده قرار می گیرند.

متاسفانه مثل بسیاری از بیماریهای تکرارهای سه نوکلئوتیدی، برای آتاکسی فردریش نیز درمان قطعی وجود ندارد. راهکارهای درمانی که توسط پزشکان تجویز می شوند، برای کاهش علائم این بیماری می باشد.

نمونه هایی از این روش ها را در ادامه مشاهده میکنید:

• تجویز و مصرف دارو برای مشکلات قلبی، دیابت و اسپاسم های عضلانی
• فیزیوتراپی برای بهبود تحرک بدن و عملکرد ماهیچه ها
• کار درمانی برای بهبود عملکرد فردی و شغلی
• گفتار درمانی برای بهبود ارتباطات اجتماعی و شخصی
• استفاده از وسایل کمکی مانند ویلچر برای کمک به حرکت
• استفاده از جراحی برای درمان شکل پاها
• استفاده از سمعک برای شنوایی و عینک برای بینایی

بیماری آتاکسی فردریش یک بیماری پیش رونده به حساب می آید. یعنی در صورت کنترل نشدن، به مرور زمان پیشرفت کرده و علائم آن وخیم تر میشود. این نوع از اختلالات تری نوکلئوتید میتواند روی کیفیت و جنبه های مختلفی از زندگی فرد اثر بگذارد و طول عمر او را کاهش دهد.

با این حال، در صورت تشخیص به موقع و درمان اصولی، افراد می توانند بیش از 60 سال به زندگی خود ادامه دهند.

* سندروم x شکننده در اثر جهش تکرار توالی

از دیگر اختلالات مربوط به بیماریهای تکرارهای سه نوکلئوتیدی می توان به سندروم X شکننده (Fragile X sydnrome) یا FXS اشاره کرد که تاثیرات بسیاری بر روی مغز و ارگان های دیگر بدن می گذارد.

عامل اصلی این بیماری، جهش در ژن FMR1 است که با این جهش، تولید پروتئینی به نام FMRP را کاهش می دهد. این پروتئین نقش بسیار مهمی در تنظیم فعالیت دیگر ژن ها و پروتئین های مربوط به یادگیری، حافظه و ارتباطات ایفا می کند.

عدم وجود پروتئین FMRP به میزان کافی، باعث رشد و عملکرد غیرعادی مغز خواهد شد و علائمی را در فرد مبتلا ایجاد می کند که در ادامه به آنها می پردازیم.

سندروم ایکس شکسته یک بیماری مادام العمر است و می تواند روی جنبه های مختلف زندگی شخص تاثیرات منفی بگذارد.با این حال، برخی از افرادی مبتلا به این بیماری، با استفاده از درمان و مراقبت های مناسب، توانسته اند رضایت بالایی از روش های درمانی بدست بیاورند.

برای درخواست هرگونه مشاوره ژنتیک، انجام آزمایش ژنتیک و ثبت درخواست تلفنی نمونه‌گیری (در آزمایشگاه، منزل، محل کار)
با تلفن 1650 برای استان تهران و تلفن 88709970-021 برای دیگر استان‌ها
با آزمایشگاه پاتوبیولوژی و ژنتیک پزشکی تهران لب تماس بگیرید.