بیماری x یا سندروم ایکس شکننده نام یک اختلال ژنتیکی است که در نتیجه تغییرات و جهش های ژن موجود در کروموزوم شماره 23 )کروموزوم x) به وجود می آید. در نتیجه این جهش ژنتیکی، سندرم fragile x مشکلات مختلفی از جمله ناهنجاری های جسمی و فیزیکی، ناتوانی های اجتماعی و اختلالات رفتاری را برای فرد مبتلا به همراه خواهد داشت.
علائم سندروم فراژیل X (fragile x syndrome) طیف گسترده ای از این اختلالات و مشکلات دیگر را به وجود می آورند که شدت و نوع آنها، بسته به خفیف یا حاد بودن بیماری، متغیر خواهد بود.
آمارها نشان می دهد این بیماری ژنتیکی، یکی از شایع ترین علل مشکلاتی از جمله ناتوانی های ذهنی در پسران است، به شکلی که از هر 4000 پسر، 1 نفر و از هر 6000 دختر، 1 نفر از آنها به این سندرم مبتلا می باشد، حتی اگر دچار علائم خفیفی باشد.
گفتنی است که این بیماری در هر فردی می تواند علائم خاصی داشته باشد. به بیان دیگر، هیچ دو نفری علائم دقیقا مشابهی ندارند، حتی اگر از یک مادر متولد شده باشند.
در ادامه قصد داریم جنبه های مختلف این بیماری شامل علائم سندروم فراژیل x، تشخیص سندروم ایکس شکننده، نحوه انتقال آن به فرزندان و تاثیرات آن در ناباروری مادران را بررسی کنیم.
برای درخواست هرگونه مشاوره، انجام آزمایش ژنتیک و ثبت درخواست تلفنی نمونه‌گیری (در آزمایشگاه، منزل، محل کار)
با تلفن 1650 برای استان تهران و تلفن 88709970-021 برای دیگر استان‌ها
با آزمایشگاه پاتوبیولوژی و ژنتیک پزشکی تهران لب تماس بگیرید.
Fragile x syndrome چیست؟
در بین 46 کروموزومی که همه ما در بدن خود داریم، 2 مورد آنها تعیین می کنند که جنسیت ما چه باشد. در زنان، هردوی این کروموزوم ها به شکل ایکس (XX) و در مردان، یکی از آنها به شکل Y (XY) است. زمانی که کروموزوم X دچار جهش یا اختلال میشود، افراد به بیماری سندروم x مبتلا می شوند.
بیماری fragile x ممکن است در برخی مواقع در دوران خردسالی خود را نشان دهد، عده ای دیگر از افراد در دوران بلوغ به علائم آن مبتلا می شوند. در هر صورت، مردان آسیب های بیشتری از این بیماری می بینند.
به طور کلی این بیماری هم در بین آقایان رایج تر است و هم میتواند باعث اختلالات ذهنی شدیدی شود، به طوری که تعداد ابتلای آقایان به این بیماری تقریبا 2 برابر است. اختلالات رشد و یادگیری، شایع ترین علائم سندروم x شکننده است.
همچنین در بانوان، نارسایی تخمدانی اولیه مرتبط با x شکننده یکی از اثرات معمول این بیماری است و باعث میشود بانوان حتی تا قبل از سن 40 سالگی دچار یائسگی شوند.
انتقال سندروم x شکننده از پدر و مادر چگونه است؟
بیماری ایکس، از طریق الگوی توارث وابسته به X به فرزندان افراد ناقل یا مبتلا منتقل میشود و در مردان، تنها از مادر به ارث می رسد. این بیماری همچنین خصوصیت Anticipation یا پیش اندازی دارد؛ یعنی با انتقال به نسل های بعد، علائم آن شدیدتر شده و سن ابتلا به آن کاهش پیدا می کند.
زمانی که مادر به این بیماری مبتلا یا به آن ناقل باشد (یعنی خود او بدون علائم باشد اما بیماری را منتقل کند)، دچار جهش ژنتیکی در ژن FMR1 می باشد که عامل به وجود آمدن بیماری سندروم x است.
به طور کلی بین 6 تا 4 درصد زنانی که به نارسایی اولیه تخمدان مبتلا هستند، سندرم ایکس شکننده نیز دیده می شود. همچنین مردان ناقل بیماری نیز، آن را به صورت پیش جهشpermutation به تمام فرزندان دختر خود منتقل میکند.
بسیاری از کشورهای پیشرفته از دستورالعمل کنگره زنان و زایمان آمریکا پیروی کرده و زنان ناقل بیماری fragile x هستند و یا سابقه این بیماری، ناهنجاری های اوتیسم و ناتوانی های ذهنی در خانواده خود دارند را غربالگری میکنند.
علت سندروم x شکننده چیست؟
مولکول DNA، اصلی ترین منبع اطلاعات ژنتیکی بدن است. این مولکول از مواد ریزی به نام نوکلئوتید تشکیل شده اند که 3 مورد از آنها، در برخی از نواحی بدن دائما تکرار می شوند، مثل توالی CGG که 3 نوکلئوتید را نشان میدهد.
بیماری ایکس یا سندرم ایکس شکننده زمانی رخ می دهد که ژن FMR1 که روی کروموزوم x قرار دارد، دچار اختلال یا جهش ژنتیکی شود. در نتیجه این جهش، پروتئینی به نام FMRP در بدن تولید نخواهد شد. به زبان دیگر، ژن FMR1 در بدن خاموش خواهد شد.
این پروتئین وظیفه ساخت چندین پروتئین دیگر را بر عهده دارد و همچنین عدم تولید آن، باعث اختلال در برخی ارتباطات عصبی خواهد شد.
خاموش شدن ژن FMR1 در نتیجه افزایش بیش از حد توالی های تکراری سه نوکلئوتید CGG اتفاق میافتد که در ابتدای این بخش به آن اشاره کردیم.
به طور کلی تکرار شدن این توالی در حد نرمال و طبیعی ایجاد اختلال نمیکند، اما افزایش بیش از حد آن باعث طیفی از بیماری به نام اختلال سه نوکلئوتید میشود که سندروم x شکننده یکی از بیماری های مربوط به این اختلال است.
تعداد تکرار توالی CGG بین افراد متفاوت است، اما به طور کلی:
- وجود 44 تکرار یا کمتر طبیعی بوده و هیچ علائمی از بیماری را به همراه نخواهد داشت.
- وجود 44 تا 55 تکرار، فرد را در حالت مرزی قرار می دهد و نیاز به پیشگیری دارد.
- وجود 55 تا 200 تکرار باعث میشود فرد در حالت پیش جهش (ناقلی) قرار بگیرد
- در نهایت وجود 200 تکرار و بیشتر از این توالی به معنای ابتلای فرد به سندرم fragile x
زمانی که فرد مبتلا به بیماری دچار فرزندی میشود، این توالی ها در نسل بدی افزایش پیدا میکنند و باعث شدیدتر شدن بیماری میشوند، همچنین سن ابتلا به اختلالات مربوطه نیز کاهش می یابد.
به همین دلیل، در صورتی که فرد در حالت مرزی قرار داشته باشد شاید فرزندان شخص، بدون بیماری متولد شوند، اما در اثر پدیده پیش اندازی یا anticipation، بیماری x در نسل های بعدی یعنی نوه ها و نتیجه های فرد مشاهده خواهد شد.
ناقلین بیماری سندرم x شکننده
اگرچه آمار مبتلایان به این بیماری چندان بالا نیست و افراد از هر 3 تا 6 هزار نفر به آن مبتلا هستند، اما تعداد زنان و مردانی که ناقل ژن بیماری x هستند بسیار بالاتر از تعداد مبتلایان است.
طبق آمارهای موجود میتوان تخمین زد که از هر 150 زن 1 نفر و از هر 800 مرد 1 مورد آنها ناقل این ژن می باشد. به این افراد «ناقل های X شکننده پیش از جهش» گفته می شود. این افراد اگرچه خودشان هیچ یک از علائم این بیماری را ندارند، اما مستعد انتقال آن به فرزندان خود می باشند.
همچنین خود این افراد نیز ممکن است در آینده دچار مشکلات مختلفی شوند. برای مثال، 20 درصد از بانوان ناقل ژن x پیش از جهش، در سنین پایین تر از حد معمول به کاهش ناباروری و نارسایی تخمدانی اولیه مرتبط با X شکننده دچار می شوند.
یک نمونه دیگر از اختلالاتی که افراد مسن ناقل به آن دچار میشوند، بیماری سندروم تومور آتاکسی مرتبط با X شکننده است که باعث مشکلاتی از جمله عدم تعادل، مشکلات حرکتی و راه رفتن، لرزش و زوال عقلی می شود.
توصیه می شود اگر فردی از خانواده شما به علائم سندروم x که در بخش بعدی آنها را بررسی میکنیم مبتلا است، حتما با استفاده از یک آزمایش ژنتیک وضعیت ناقلی خود را بررسی نمایید.
علائم سندروم x شکننده
سندرم فراژیل x در اکثر مواقع باعث ایجاد ناتوانی در یادگیری، تاخیر در رشد و مشکلات رفتاری و اجتماعی در مبتلایان می شود. مردان مبتلا به این سندرم، این ناتوانی ها را بیشتر تجربه می کنند و زنان، ممکن است به ناتوانی ذهنی، یا یادگیری و یا هردو دچار شوند، اگرچه بسیاری از آنها از هوش طبیعی برخوردار می باشند.
توجه داشته باشید که هیچ دو نفر مبتلا به این بیماری، علائم یکسانی ندارند. با این حال، در ادامه برخلی از علائم رایج ابتلا به این بیماری را بررسی خواهیم کرد.
علائم فیزیکی سندرم fragile x
علائم جسمی و فیزیکی این بیماری در بیش تر مردان و همچنین نیمی از بانوانی که به این بیماری مبتلا هستند، دیده می شود. این شاخصه ها با افزایش سن، بیش تر خود را نشان خواهند داد و ممکن است در دوران نوزادی امکان تشخیص آنها وجود نداشته باشد.
ویژگی هایی از جمله:
- داشتن صورت کشیده و باریک
- پیشانی بزرگ
- گوش های بزرگ و قابل مشاهده
- وجود برجستگی در فک
- تشنج در 15 درصد آقایان و 5 درصد بانوان
- انعطاف پذیری بسیار بالا در انگشتان
- سستی و انعطاف پذیری بیش از حد مفاصل
- بیماری های ژنتیکی استخوان مثل پوکی استخوان
- صافی کف پا
- وجود بیضه های بزرگ بعد از سن بلوغ در مردان
– اختلال هوش و یادگیری در سندرم x
معلولیت های ذهنی خفیف تا متوسط یکی از رایج ترین علائم مردان مبتلا به بیماری ایکس است و اغلب آقایان از آن رنج می برند. این درحالی است که تنها نیمی از زنان مبتلا به این سندروم دچار اختلالات هوش و یادگیری می شوند.
در واقع جهش ژن FMR1 و عدم تولید پروتئین FMRP کافی که برای رشد و عملکرد مغز ضروری است، باعث می شود سلول های مغز نتوانند به درستی با یکدیگر ارتباط برقرار کرده و شبکه های ارتباطی جدیدی شکل دهند.
این باعث میشود افراد در کارهای زیر دچار مشکل شوند:
- تاخیر در صحبت کردن، خزیدن و راه رفتن کودک
- مشکلات مربوط به خواندن، نوشتن و ریاضی
- اختلال عدم توجه که روی مهارت های ارتباطی و اجتماعی تاثیرگذار است
- اضطراب، افسردگی و نوسانات خلقی
– اختلالات اجتماعی و عاطفی در بیماری ایکس
از دیگر مشکلاتی که بیش تر در سندروم x شکننده در کودکان دیده میشود، مشکلات رفتاری شامل اضطراب، بیش فعالی، بی قراری، ترس از موقعیت های جدید و… است. علاوه بر آن، رفتار های پرخاشگرانه خصوصا در کودکان پسر یک رفتار رایج است.
این بیماری ها اکثرا در دختران دیده نشده و یا با شدت بسیار کمتر دیده می شوند. آنها اکثرا در برقراری ارتباط با افراد جدید دچار مشکل بوده و اصطلاحا «خجالتی و کم رو» خواهند بود.
همچنین از مشکلات جدی که تعاملات اجتماعی را مشکل می سازد، ویژگی های بیماری اوتیسم در مبتلایان این بیماری است.
– اختلالات زبان و تکلم در بیماری fragile x
یکی دیگر از اختلالاتی که نقص در پروتئین FMRP در سلول های عصبی مغز ایجاد میکند، در زمینه صحبت کردن و قدرت تکلم است. اکثر پسران مبتلا به سندروم ایکس شکننده دچار این اختلالات هستند. این افراد در یادگیری زبان و تکلم با مشکلات زیادی مواجه میشوند و کودکان دارای این سندرم یا بیماری x ممکن است بسیار دیر شروع به صحبت کنند.
نمونه هایی از این مشکل شامل:
- واضح و صریح صحبت نکردن
- دایره لغات محدود
- تکرار کلمات و جملات
- گفتگوهای یک طرفه
- ناتوانی در برقراری تماس چشمی
- ناتوانی در درک طنز و شوخی
نارسایی تخمدانی اولیه مرتبط با X شکننده
نارسایی تخمدان اولیه مرتبط با X شکننده (FXPOI) نوعی اختلال در تخمدان بانوان است که تا قبل از 40 سالگی رخ می دهد و با کاهش سطح فعالیت تخمدان ها شناسایی می شود. تخمدان، اندام تولید مثلی بانوان است که سلول تخمک را تولید می کند.
این نارسایی می تواند باعث علائم و مشکلات مختلفی برای زنان به وجود بیاورد که می توان به موارد زیر اشاره کرد:
- قاعدگی نامنظم، تاخیر یا پریود زود تر از موعد
- ناباروری و ناتوانی در فرزند آوری
- افزایش هورمون FSH در بدن
FSH یا Follicle-stimulating hormone هورمونی است که هم در زنان و هم در مردان وجود دارد و وظیفه آن، توسعه سلول های تولید مثل شامل اسپرم مردان و تخمک خانم ها می باشد. سطح این هورمون در زنان متغیر است، اما افزایش ثابت آن زمانی رخ می دهد که وارد کهنسالی میشوند.
به این ترتیب بالا بودن این هورمون در زنان جوان تر، می تواند نشانه یائسگی زودرس و مشکلات باروری باشد.
نارسایی تخمدانی اولیه مرتبط با سندروم x می تواند دو نوع از این نارسایی را در بانوان ایجاد کند:
اختلال نارسایی واضح
اختلال POI واضح به این معناست که تخمدان ها به درستی کار نمی کنند، به این شکل که شخص ممکن است به طور کل دوران قاعدگی نداشته باشد. همچنین سطح هورمون FSH در این نوع از اختلال بسیار بالا می باشد.
زنانی که مبتلا به این نوع نارسایی باشند، اغلب با مشکلات زیادی برای بارداری مواجه خواهند بود.
اختلال نارسایی مخفی
زنان مبتلا به POI مخفی نیز دچار اختلالات تخمدان هستند، اما مشکلات آنها به اندازه POI واضح نیست. در این دسته، زنان ممکن است قاعدگی و چرخه پریودی خود را بدون مشکل طی کنند، اما به هر حال قابلیت باروری در آنها بسیار پایین است. همچنین سطح هورمون FSH در این دسته نیز بالا است، اما نوسان داشته و گاها کاهش پیدا می کند.
زنانی که به این نوع از نارسایی تخمدانی اولیه مرتبط با x شکننده مبتلا هستند، احتمال و توانایی بارداری بیش تری نسبت به مبتلایان به POI واضح می باشند.
هردوی این اختلالات مربوط به بیماری ایکس می توانند باعث کاهش سطح استروژن شوند، هورمونی که روی بسیاری از قسمت های بدن تاثیرگذار است. کاهش این هورمون و همچنین ابتلا به این دو نارسایی هورمونی می تواند مشکلات زیر را به همراه داشته باشد:
- گرگرفتگی و افزایش دمای بدن
- تعریف شبانه
- تحریک پذیری
- ضعف و اختلال در تمرکز
- کاهش یا از بین رفتن میل جنسی
- خشکی واژن
- احساس درد در حین رابطه جنسی
تشخیص سندروم ایکس شکننده
تشخیص سندرم fragile x در وهله اول با بررسی علائم بالینی و رفتاری کودک یا شخص مبتلا بررسی می شود. علائمی نظیر اختلالات فیزیکی و جسمی که پیش تر به آنها اشاره کردیم، جزء موارد تشخیص اولیه این بیماری می باشند.
پس از آن، از 3 روش تشخیص دیگر نیز رایج است که در ادامه به بررسی آنها می پردازیم:
تشخیص سندروم فراژیل x با آزمون پادتن
این روش در سال 1995 توسط شخصی به نام ویلسمن معرفی شد که یک روش تشخیصی می باشد و بر اساس پادتن بیماری ایکس می باشد. در این روش، از پادتن های مونوکلونال علیه FMRP، می توان تشخیص داد که فرد به بیماری fragile x مبتلا هست یا خیر.
از این روش برای آقایان استفاده می شود تا جهش کامل شناسایی شود. استفاده از آن برای تشخیص زنان کاربرد ندارد.
تشخیص سندرم fragile x با ژنتیک مولکولی
با توجه به اینکه بیماری fragile x در ژن FMR1 و روی کروموزوم x ایجاد میشود و جهش این ژن باعث تکرار نوکلئوتید های CGG میگردد، می توان با استفاده از آزمایش های ژنتیکی، ابتلای افراد به این بیماری را تشخیص داد.
این جهش ژنتیک، دینامیک و ناپایدار می باشد و ممکن است در مراحل مختلف تقسیم سلول رخ دهد. برای تشخیص سندروم فراژیل x در آزمایشگاه می توان از روش هایی مانند PCR، ساترن بلات و TP-PCR استفاده نمود تا تعداد تکرارها و وضعیت جهش را بررسی کرد.
همچنین سیتوژنتیک، یکی دیگر از تست هایی است که به بررسی کروموزوم ها با استفاده از محیط کشت تغییر یافته می پردازد. اگر چه، این روش حساسیت کمتر و هزینه بیشتری دارد و به همین دلیل کمتر از آن استفاده می شود.
آیا سندروم x شکننده قابل درمان است؟
درحال حاضر روش درمانی وجود ندارد که بتواند با اصلاح ژنتیکی، اختلالات به وجود آمده را برطرف کند. به همین دلیل بیماری x درمان قطعی ندارد. اگر چه، روش های درمانی دارویی می توانند از علائم و تاثیرات این بیماری در فرد مثل اختلالات رفتاری و اختلال نقص توجه و… را کاهش دهند؛ داروهای بیش فعالی مثل: متیل فنیدات، دکستروآمفتامین، نلافاکسین و نفازودون.
همچنین روش های غربالگری قبل از تولد، به پدر و مادرها کمک می کند تا درصورت مبتلا بودن فرزندشان به این بیماری، اقدامات لازم برای پیشگیری و تصمیمات دیگر را راحت تر بگیرند.
